做研究最困難的事情是找到能做的好問題

Tim Hunt 博士以他的細胞周期調控（cell cycle regulation）研究工作以及他與 Lee Hartwell 博士、Paul Nurse 博士一同贏得 2001 年度諾貝爾生理或醫學獎而著名。Hunt博士發現細胞周期蛋白，這種蛋白是細胞有絲分裂和其他細胞周期轉換的關鍵。在此之前，Hunt 博士的研究重點是在紅血細胞中血紅蛋白合成的控制。在經歷了漫長且成功的學術生涯，最終他在帝國癌癥研究基金會（Imperial Cancer Research Fund，ICRF，現為英國癌癥研究中心）被任命為首席科學家，Hunt 博士目前已經退休。

在上一輯的訪談中，我請 Hunt 博士分享他贏得諾貝爾獎的經驗。在這一輯的內容中，我們談到了他的研究，讓他分享在科研生涯早期如何發展對生物學的興趣。據 Hunt 博士表示，研究人員要成功，必須要有能力找出人們也會有興趣的“好”研究問題。時程也同樣重要，研究人員不能花過多或過少的時間在自己的工作上。Hunt 博士還建議研究人員完完全全知道自己在做什么，即使有時候代表他們要做自己最嚴厲的批評者。

Hunt博士，能談談你的工作嗎？是什么激發了你對生物學的興趣，特別是細胞周期控制領域？

我想從我有記憶開始，我就一直想當一名科學家，但生物學完全是偶然！在 11 歲還是 12 歲的時候吧，我在學校的生物考試成績很好，大概在全校排名第 13 或 14，那是我開始意識到我自己擅長生物學，但我并不是特別喜歡或享受它。我的意思是，我真的很想成為一名物理學家或工程師，因為我喜歡擺弄舊收音機、組裝東西什么的，但我對那些其實不太擅長。所以，發現自己擅長生物學的事開辟了我職業生涯，之后只是通過一連串各式各樣考試而已。

我認為另一個激勵因素是有好的老師。我有一個很好的化學老師，在我六年級時，他把化學教得很簡單。同時，在 50 年代末期，大多數學習生物和/或化學的人都會成為生物化學。我還有兩個同學選擇了生物化學，最后成為生物化學家，對我們來說，生物化學在當時很明顯是每個人都想參與的“熱點”，我的意思是，我們大概感覺到我們現在所說的“分子生物學”就要崛起了。

然后我和這兩個同學去了英國劍橋，我們很喜歡那里！例如，有個生理學課程，我們要進行許多細胞實驗，用來補充我的無脊椎動物學課程，比較生物如何處理他們遇到的各種挑戰。拿人類生理學跟昆蟲生理學或蝸牛生理學比較非常有趣！那堂課的老師使用一個很強的哲學方式。（事實上，這堂課的其中一個老師也教過 Jonathan Miller。順便說一句，我有一次遇到 Miller 還聊了起來。Miller 還模仿了我們的一個老師，那個老師說話有一個特別的聲音。真是美好的時光啊！）

在我們進行第一次動物學商談時，被問到大學后要做什么，我們三個沒有答案，只是害羞地說：「哦，老師，我們愿意做研究。」但是我們當時真的不知道研究實際上意味著什么，只是覺得那挺浪漫的。有趣的是，我們并不擔心研究是否真的有職業生涯可言，我想我們相信船到橋頭自然直，而最后也證明是對的，這主要是相信，沒有別的。這很有趣，因為今天研究人員更擔心是否能有科研生涯，而那個時候，研究是種野心，今天則不止如此。

你是怎么開始細胞周期研究的？

我想，我科研生涯是一連串幸運的突破。

生物化學對我和同時代的人來說是個偉大的選擇，因為這個領域還有許多尚未發生的發現，而且看起來很有趣，所以我們就加入了。在我成為細胞周期研究人員之前，在這個領域度過很長一段時間。現在回頭看，我覺得我當時不會想到自己會踏入細胞周期研究這么專門的領域。在剛開始做研究的那幾年，我甚至不知道細胞周期是什么！

我的無知一直持續到我開始做海膽卵的工作時，我才意識到它們實際上是分開的。大約在同一時間，我參加了由伯克利教授 John Gerhart 組織的研討會，他談到了 “MPF”或細胞成熟促進因子（Maturation Promoting Factor）這個神奇的東西，MPF 出現在吞噬細胞響應孕酮熟成時。Gerhart 描述的方式很清楚地顯示這是細胞周期的關鍵調節因子，雖然我們還不知道它是什么。MPF很難凈化，但是我仍然想試試看，雖然在當時我從未凈化過什么，我的海膽研究和 Gerhart 的講座激發了我的興趣，我開始思考細胞分裂。

某個夏天，我在伍茲霍爾海洋學研究所（Woods Hole Oceanographic Institution，WHOI），我們開始想海膽是否有 MPF。我們知道海星有 MPF，那為什么海膽沒有？我們試圖找出海膽中的 MPF 的研究沒有成功，這在技術上太具挑戰性。那時我在研究蛋白質合成的控制，所以一開始的研究重點不同，細胞周期研究純屬偶然地引起我的注意。

在研究細胞周期之前，你曾從事血紅蛋白合成的工作，能談談這部分的研究嗎？

有趣的是，血紅蛋白合成的工作也是偶然展開的。在我在劍橋的研究生期間，我參加了由 Vernon Ingram 主講的血紅蛋白演講，這個演講深深的引發我的興趣，最后讓我研究血紅素如何控制血紅蛋白合成，這實際上也是 Ingram 研究的領域之一。我也很幸運，因為我的導師 Asher Korner 鼓勵所有的學生找到自己的研究問題，并且讓他們做自己喜歡的題目，唯一的要求是研究必須在我們的實驗室進行。幸運的是，我的實驗搭檔 Louis Reichardt 在他的本科項目中，他已經學會如何制作兔網織紅細胞，這是我做血紅蛋白合成實驗的先決條件。

后來，我跟一位同學 Tony Hunter 開始研究當核糖體沒有足夠的血紅素時是否形成隊列的問題。Ingram 提出核糖體會形成隊列。理論上來說，蛋白質會創建一種裝血紅素的口袋，但如果血紅素不足或缺失，它們會等到直到口袋裝滿后再繼續。我們想找出核糖體是如何知道口袋滿了。盡管這個問題聽起來很激進，我們發現這個理論本身是錯的，核糖體并沒有形成隊列。我們確實考慮了我們的方法概率不夠敏感，所以無法檢測到隊列，所以我們思考故意造成隊列的方式。最后，我們證明了，如果我們研究預期找到隊列，那么我們只會看到這樣的結果。我們的方法相當粗糙，而今天的技術能更準確地回答這些問題。但不論如何，我們反駁隊列的假設是成功的。

后來在我的科研生涯中，我有了另一個幸運的突破：有一天，我從很長的中午休息后回到實驗室，發現我忘了關離心機，這次的疏忽導致了α鏈多核糖體組成比β鏈小的發現，這也是我們第一篇《自然》論文。我必須說，這個例子中，即使我們得到了有趣的發現，但我們的解釋是錯誤的，因為我沒有執行基本控制實驗，這部分后來被 Harvey Lodish 糾正了。

通過我的經驗，我了解到只有在遭遇挫折或突如其來的意外時，你才能有所發現。在實驗中犯點小錯是好的，因為你有機會找到驚人的發現。如果你堅持一條很窄的路，那么你很可能只是做些其他人已經知道的事，而研究的目的是嘗試和發現一些新的、沒有人知道的東西。但在我做血紅蛋白合成的研究過程中，我還了解到，生物化學就是把最細微的技術細節做對，因為如果你沒有做對的話，甚至無法開始。

這真的很有趣，Hunt 博士，你看待自己職涯是一系列幸運的突破還有你一路上如何運用學習到的東西。我想每一位成功者都經歷同樣的過程：把一些事情做對，犯一些錯誤，從中學習，并即興發揮。但是當你說研究的目的是為了做新的東西，這就跟選擇研究問題有關了，在尋找合適的問題時，研究人員面臨的挑戰是什么？

我同意，選擇研究問題可能很難，而研究人員沒法總是靠運氣。多年來我了解到研究中最難的部分是找到一個好的問題。要找到（a）有趣的問題、（b）重要的問題、（c）人們會有興趣知道答案的問題和（d）實際上有辦法解決的問題真的很難。研究人員還必須注意時程，我們不是在說一個可以一夜之間解決的小事，也不是說這個東西會永遠繼續下去，比你的生命還長。原則上，你希望有大一點的問題，可以分解成更小的問題，并在 3 至 5 年的基金申請周期內解決這些小問題。例如，我在 1968 年開始全職研究血紅素的問題，然后在 1975 年完成，前后做了 7 年左右的研究來解決我們的問題，但我們知道這個問題是有解決方案的。

我還記得，當我們開始的時候，必須做很多的背景工作，了解我們將如何進行，我想這點是共通的。另外一件事情是我們會一直圍繞著主要問題，研究控制讓我們對其他相關的機制有很多新的見解。一路上，我還發現，當你的結果會挑戰已經建立或被大家接受的研究，你會從許多人那邊遭遇更艱難的情況，包括期刊審稿人。這就是為什么你一定要完全確信你的結果，即使這表示你要做自己最嚴厲的批評者，但總比讓別人質疑你或者攻擊你的工作來得好。